抗腫瘤新藥紫杉醇的研製與開發
郭 伽
（中國醫學科學院中國協和醫科大學藥用植物研究所 北京 100094）
任何一種具有藥理活性新藥的開發都是一個艱難而又緩慢的過程，紫杉醇的開發就是一個最具有典型代表意義的例子。
美國國立癌症研究所（NCI）從５０年代起開始執行從植物提取物中篩選抗癌物質的研究計劃。根據１００多年前就有誤食太平洋紫杉樹皮引起中毒的報導，北卡羅來納州三角研究所的技術人員對太平洋紫杉樹皮粗提物進行抗腫瘤篩選，他們發現這種樹皮的粗提物對多種人體腫瘤細胞株有毒性。MonroeWall領導的研究小組在1971年從粗提物中鑑定出活性成分為紫杉醇。在以後的９年中藥理研究人員弄清了紫杉醇的特殊作用機理和紫杉醇的多種抗腫瘤活性。1983年，紫杉醇進入臨床試驗階段，雖然試驗證明紫杉醇對多種癌症有療效，但治療乳腺癌和卵巢癌的效果最好。在首批接受治療的４０名名晚期卵巢癌患者中，有１２名患者的腫瘤減小超過５０％，抑制率為３０％。在對順鉑治療已經產生抗藥性的晚期卵巢癌患者的試驗中，這一效果又進一步被證實。上述臨床試驗結果有３個原因使人感到振奮；
第一，大多數患者已經用大劑量的放射線和化療藥物治療過，這兩個因素會使後面的治療效果降低；
第二，在已經用當前治療卵巢癌最好的藥物一順鉑治療過而且產生了抗藥性的患者中出現了好的治療效果；
第三，對已經用其他藥物治療過的患者所使用的紫杉醇劑量也要大大地低於對從未用藥物治療過的患者所能忍受的其他藥物的劑量。
當順鉑在７０年代首次進入臨床試驗時，對用其他藥物治療失效的患者，順鉑的抑制率為３０％。對於未經過治療的患者，它的抑制率為５０％～６０％。紫杉醇治療卵巢癌的結果表明，使用紫杉醇取得了與使用順鉑類似的效果。
在用紫杉醇對乳腺癌患者進行的試驗研究中，被試驗的患者病灶已經發生轉移或腫塊呈彌散性分布，他們一般只接受過初步的化學治療，紫杉醇的抑制率也超過５０％。紫杉醇對用當前治療乳腺癌的最好藥物一蔥環類抗腫瘤抗生素治療過的患者也有效。這與２０多年前開始使用總環類抗生素治療乳腺癌所取得的結果相似。
紫杉醇有如此好的治療效果，為什麼它的臨床使用範圍遲遲不能擴大呢？這與紫杉醇的來源、化學結構複雜、難溶於水和多種副反應對其化學合成、製劑和臨床應用研究帶來重重障礙有關。
紫杉醇的骨架是由一個１５元環的紫杉烷組成，在環的碳４和碳５位又與一個不飽和的４元氧環相聯，在碳１３位還帶一個酯基側鏈。紫杉烷環與４元氧環上共有９個不對稱碳原子，這種複雜的立體化學結構使紫杉醇的完全合成工作特別困難。對紫杉醇進行的結構－活性關係研究證明，雖然酯基側鏈降低了紫杉醇分子在水中的溶解度，但它是紫杉醇分子具有藥理活性的關鍵部位。通過除去碳１３位上的任何一個基團來改變側鏈都能增加分子的水溶性，但同時也會使其活性急劇下降。
紫杉醇主要存在於太平洋紫杉樹的內皮中，在乾的內皮中紫杉醇的含量僅為0.01%～0.03％。提取１kg紫杉醇需要從2000～3000棵樹上剝取9OOOKg的內皮，而治療一名患者需要生長１００年的紫杉樹５～６棵。太平洋紫杉是一種生長緩慢稀有的樹種，利用它的樹皮來生產紫杉醇會對生態環境造成嚴重破壞。因此，必須想辦法從其他的途徑得到紫杉醇。研究發現，從幼樹的針葉和樹皮中也能提取紫杉醇，美國國立癌症研究所已經與一家公司合作實施大規模種植紫杉幼樹的研究開發項目，使紫杉醇的來源困難有所改善。用化學合成法不僅能得到紫杉醇而且能得到活性更高的紫杉醇類似物。歐洲紫杉的針葉是一種可以再生的資源，Mangatal領導的小組利用從歐洲紫杉針葉中提取出的一種無生理活性的成分為原料，合成了紫杉毒及其類似物。這種用半合成法得到的紫杉醇已經在 1994年用於臨床試驗。法國國家科學研究中心天然產物化學研究所的研究人員用半合成法得到的紫杉醇類似物 taxatere（N－去苯甲醇－N－三級丁氧碳基－10－去乙醇紫杉醇）的活性和水溶性均比紫杉醇好，這是一個很好的紫杉毒類似物，目前已經作為商品藥出售。
在世界範圍內許多化學工作者都在從事紫杉醇的全合成研究。其中２個研究小組已經取得成功。美國加州Scripps研究所Kyriacou Nicolaou領導的小組用２８步化學反應合成了紫杉醇，而佛羅里達州立大學Rovert Holton領導的小組用４０步化學反應合成了紫杉醇。從他們合成紫杉醇所使用的化學反應數量，我們可以想像出合成紫杉醇的工作有多麼艱巨。由於這些合成方法都很複雜。我們不能期望利用它們進行商業生產來解決紫杉醇的供應問題。但是，我們可以這些合成方法為基礎合成多種紫杉醇的類似物來進行結構與活性的關係研究，從而發現新的活性更高的化合物。
利用組織培養法培養紫杉，再用培養物來提取紫杉醇是另一種可行的途徑，利用其他有機體特別是真菌來生產紫杉醇也是一個很活躍的研究領域。Stierle領導的小組己經篩選出一種新真菌Taxmyces andreanae，它在半合成液體介質中能生產紫杉醇和有關的類似物。令人遺憾的是這一方法的產量特別低，還不具有進行商業生產的價值。目前，許多大的製藥公司正在對這一方法進行開發性研究。
紫杉醇難溶於水，臨床上使用的製劑是把紫杉醇溶於酒精與聚環氧化蓖麻油（Cremasphor EL）中製成的；聚環氧化蓖麻油是一種有毒的溶劑，能引起血管舒張、氣促和血壓降低。但是至今仍用它製備紫杉醇注射液。
紫杉醇能引起骨髓抑制和中性白細胞減少，雖然很多抗癌藥物都具有上述副作用，但紫杉醇引起的過敏反應（HSRS）如低血壓、氣促；皮疹和腹部或肢體末端疼痛曾一度使臨床試驗中斷。在 1983～1988年接受試驗的３０１名患者中，３２名患者有明顯的過敏反應。大多數患者（78%）在給藥後１０分鐘內出現過敏反應，目前還尚未完全弄清楚引起這些過敏症狀的機理。為了克服紫杉醇引起的過敏症，國立癌症研究所推薦了前驅給藥制度和延長藥物輸注時間等措施，這樣使過敏反應發生的範圍明顯減小。
紫杉醇另外的副反應是對神經與心臟組織的毒性。紫杉醇還能引起心律失調，３０％的患者會出現瞬間無症狀的心律放慢。雖然這不會使治療中斷，但也發現過更嚴重的心臟毒性反應。因此，在臨床試驗研究過程中，要避免選用有心臟病或心臟異常的患者。
總之，紫杉醇這一優良的抗癌藥要得到推廣使用，還有一段艱難的路要走，只有各有關學科的研究工作者共同努力，克服困難，才能使紫杉醇進一步推廣使用。(收稿日期:2000-06-20)
摘錄自《中國中醫藥信息雜誌2000年12月 第7卷 第12期》
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