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補腎活血法與治療性促血管生成
資料來源：中國中醫藥信息雜誌
所屬地區：中國大陸
王 艷 潘華峰 鄭國慶
(山東省立醫院 濟南 250021)
對由於冠狀動脈阻塞引起的缺血性心臟病，通過增加側枝循環以補充組織血液供應是非常重要的。早期的“前血管新生時代”(preangiogenesis era)主要是採用外科手術，在心外動脈和冠狀動脈之間建立聯繫。隨著時間的推移，研究人員發現了有效的促血管新生因子如VEGF、FGF、HGF等，並掌握了將這些蛋白質大量生產的技術，促進了DNA技術和基因導入技術的發展，由此進入了“血管新生時代”。
治療性血管新生是刺激心肌缺血區小血管生長和側枝循環形成，即心肌缺血區的自我搭橋，是心血管領域一個極有發展前景的新方向。目前，中醫藥在缺血性心臟病的治療性促血管生成研究中顯現了可喜的苗頭，尤其補腎活血法在治療性促血管生成的研究中取得了一定進展，筆者現就此作一闡述。
1 治療性促血管生成研究
治療性血管新生的概念首先由Hockel等於1993年提出，指的是通過藥物基因或其他方法促進缺血組織在原有微血管的基礎上形成新的毛細血管，並與原有血管網相融合交匯，改善組織供血的一種方法。首例血管新生治療缺血性心臟病是應用VEGF於有嚴重下肢周圍血管疾病的患者。首例報導用於人類冠心病治療的是Schumacher等於1998年進行的。目前，動物實驗和臨床研究中主要探索的促血管新生方法包括：(1)應用生長因子VEGF或bFGF是目前研究最多的兩種蛋白質，生長因子蛋白的應用時間和方式與其促血管新生效果有明顯相關；(2)基因轉染療法，經冠脈導入載有生長因子基因的複製缺陷型病毒(如腺病毒等)；(3)直接心肌內注射，將生長因子蛋白或攜帶生長因子基因的腺病毒直接注入心肌，可以防止冠脈內應用造成的上述物質進入體循環作用於非靶組織而可能產生的副作用。因為生長因子蛋白在肌肉內存在的時間較短，可能需多次注射，因而心肌內射基因轉染更有優勢；(4)促多因素共同作用(multifactor administration)，血管生成的分子機制相當複雜，多種基因(如VEFG、Eph、Ang-1等)必須適量、適時地共同表達它們的產物，才能形成成熟的功能性血管。所以單一促血管新生因子的應用可能並不能很好地促進成熟的側枝循環形成。這方面的研究剛剛起步，如研究發現缺氧誘導因子(HIF)可以與多種基因的增強因子結合，從而促進以下基因表達，如VEFG、VEGFR1、VEGFR2、Ang-2、Tie-1、NO合成酶等。因此，應用編碼HIF轉錄因子的基因可以促進多種與血管新生有關的基因表達，可能比單一應用某種基因有更好的效果。另外，基於單核細胞和骨髓細胞可以分泌多種促新生因子如VEGF、MCP-1、bFGF等，所以缺血組織中增加這種細胞的存在可能使多重促血管新生因素共同作用等。
2 補腎活血法治療缺血性心臟病
李氏等用補腎活血法治療老年冠心病心絞痛48例，結果顯效33例，有效13例，無效2例。陳氏用益腎化瘀方治療冠心病心絞痛65例，總有效率為92%，其中41例心電圖前後對照，總有效率為73%。徐氏等用抗衰通脈膠囊治療老年冠心病40例，治療4個月，結果顯效22例，有效16例，無效2例。葉氏等自擬補腎活血方隨機單盲治療冠心病心絞痛68例，對照組(口服複方丹參片)31例。觀察2週，結果治療組的臨床症狀明顯得到改善，療效優於對照組(P<0.05)。張氏自擬補腎活血方治療冠心病心絞痛42例，結果顯效8例，有效31例，無效3例；心電圖顯效4例，改善24例，無變化14例。朱氏等用益氣補腎活血通脈法隨機單盲治療冠心病心絞痛156例，對照組(口服複方丹參片)60例。30d為一療程，結果治療組的症狀、心電圖改善均明顯優於對照組，中醫分型療效亦有明顯差異(P<0.01)。張氏等用補腎活血法隨機分組治療缺血性心臟病52例，對照組40例。療程為20d，結果治療組總有效率為90.3%，對照組總有效率為72.5%(P<0.05)；心電圖改善治療組總有效率為76.8%，對照組總有效率為45.0%(P<0.01)。谷氏等用補腎活血通竅法治療冠心病心絞痛30例，結果對冠心病心絞痛、異常心電圖有明顯療效(P<0.05～0.01)；能明顯縮小家兔急性心肌梗塞範圍，與維拉帕米組比較有非常顯著性差異(P<0.01)。
3 補腎活血法與血管生成
朱氏在日本京都大學醫學部完成了複合中藥製劑(膚泰寶)對小鼠血管內皮細胞株生物活性的影響，結果：(1)膚泰寶可抑制內皮細胞游走、增殖，並誘導其分化形成管腔；(2)促進血管內皮細胞合成細胞外基質成分IV型膠原蛋白、纖維連接蛋白及基膜連接蛋白；(3)調節整合素表達；(4)明顯提高鈣依賴粘連分子活性。同時觀察了丹參、雷公藤對血管生成過程的影響，雷公藤未顯示誘導分化效應，而丹參顯示良好的誘導分化效應。黃耆能不同程度地促進血管內皮細胞游走與增殖，可能具有較好的促進血管生成作用。
張氏等研究了補腎生血藥的促血管生成作用，以老年雌性金黃地鼠(符合老年生理性腎虛症狀)為實驗動物進行補腎生血藥(生地黃、熟地黃、山茱萸、龜皮膠等11味中藥)和補腎調經藥(紫河車、女貞子、巴戟天、菟絲子、五靈脂等14味中藥)的形態藥理學研究，發現子宮血管生成作用明顯增強，由形態學觀察發現中藥具有明確的促進血管生成作用；補腎生血藥能明顯改善腎虛症狀，子宮組織局部的VEGF、bFGF表達的整體水平提高，揭示了中醫補腎益髓與血管生成的關係；利用鷄胚絨毛尿囊膜血管生成模型，檢測補腎生血藥和補腎調經方藥的動物生成作用，結果顯示，兩種中藥均可產生特異性的血管生成作用，明顯促進血管生長，明顯增加血管數目(P<0.01)，促進血管生成作用增加55%～124%。
4 補腎活血法與治療性促血管生成展望
迄今為止，雖然治療性促血管生成的研究結果是令人鼓舞的，但仍需進行大規模的臨床試驗以進一步評價這種療法的風險/價值比。老年人陰陽不足是生命老化的自然規律，腎虛血瘀貫穿於發病始終，是其病理基礎，臨床應用補腎活血法治療已獲得滿意療效。儘管在療效評定標準及所獲療效上基本一致，但在隨機、盲法、對照、均衡等方面存在種種不足，有待多中心、大樣本進一步明確療效。中醫藥對促進血管生成作用尚停留在外周水平，迄今尚未有中藥對血管生成過程深層機制的探討和在缺血性心臟病治療性促血管生成的研究。
中藥具有明確的促進血管生成作用，中醫藥在缺血性心臟病的治療性促血管生成研究中顯現了可喜的苗頭。因此，筆者認為，有必要把“補腎活血法促進血管生成”作為治療缺血性心臟病深入研究切入點；且應重視中西醫結合共同研究及研究手段和方向的科學性，以在理論和臨床療效上取得較大的進步和提高。
總之，隨著血管生成機制的闡明和治療性血管生成方法的完善，有控制地促進血管生成必將為缺血性疾病的治療帶來新的希望。
(收稿日期：2002-07-19)
摘自《中國中醫藥信息雜誌2003年4月 第10卷 第4期》
亞太中醫藥資訊網 彙編 http://www.aptcm.com/
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